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周末文摘 | 加强制药用水原水质量管理的建议塞东西乖不许掉出来作文

引用本文：

张震，洪小栩*.加强制药用水原水质量管理的建议[J].中国食品药品监管.2020.05（196）：80-85.

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摘 要

制药用水的质量直接影响药品质量，关系用药安全。制药用水制备全过程管理是保障质量的关键，尤其是源头控制。本文对国内制药用水原水控制要求、当前原水管理存在的问题、可能存在的风险进行了阐述，并对加强和完善制药用水原水的管理控制提出意见和建议。

关键词

制药用水；原水；质量控制

01

制药用水控制背景

水是制药生产中用量大、使用广的一种辅料，用于生产过程和药物制剂的制备。各国药典根据使用范围的不同对制药用水进行分类（表1）。2015 年版《中国药典》将其分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。制药用水广泛应用于制药工业的生产，本身也是高占比的工艺辅料。制药用水的质量直接影响药品质量，特别是对注射剂、眼用制剂、吸入制剂等高风险制剂 [1] 。

制备制药用水通常是将原水进行预处理、纯化、蒸馏以得到符合生产用途的水（图1）。原水是制药用水系统的起点，对原水的质量管理也是水系统全过程监控的重要环节。原水中所含的微生物、有机物和无机物以及自来水厂加工后消毒剂及消毒副产物等物质的残留，是水系统主要的外源性污染。因此，必须从制水系统的源头开始把控，对原水采取预处理措施，保证进入纯化水制备环节的水质符合制水系统设计要求。

02

原水质量控制必要性

2.1

原水预处理目的

为了延长反渗透膜（RO 膜）和树脂膜的使用周期并防止系统的损坏，制水工艺对进水的水质有一定要求 [3] 。因此，必须对原水进行预处理以达到以下目的：①降低水的硬度，将电导率控制在5.0μs/cm 以下，防止纯化工艺中的膜结垢；②去除大部分不溶性固体杂质和胶体污染物，降低浊度并减少膜污染；③确保余氯以及类似氧化物被清除， 降低纯化工艺中膜劣化或性能下降的风险。

2.2

原水控制不足的影响

据调查，81.3% 的制药企业水源为自来水厂直供，12.9% 的企业不具备市政集中供水条件而采用地下水和地表水。其中，地下水和地表水处于流动状态，原水水质具有极大不确定性。

未经预处理的原水将增加下游工艺负荷、损害水系统，增加制药用水的质量风险。一方面，预处理环节若不能有效去除大部分不溶性杂质、有机物、重金属离子和微生物杂质，纯化工艺环节的净水负荷会增加，反渗透膜、树脂膜的使用寿命将大幅缩短。另一方面，上游水处理投加的化学试剂残留及衍生氧化物，不但有对下游设备和管道造成化学侵蚀的风险，还会加剧水系统维护保养难度，甚至造成水系统不可逆的损害。

不稳定的原水质量导致制水工艺净水性能的不确定性。面对水质波动性较大的地下水源，企业难以保证现有工艺对原水杂质的去除能力。因此，企业必须以最差的水质情况制定工艺组合，意味着更多的工艺环节、更精良的制水设备、更严格的监控手段、更频繁的工艺改进和变更以及更多的时间、经济、人力投入。

03

原水质量控制要求

3.1

原水水质标准

2015 年版《中国药典》规定纯化水来源为饮用水，饮用水质量必须符合《生活饮用水卫生标准》。《美国药典》和《欧洲药典》规定制药用水原水为饮用水，符合本国饮用水标准或《世界卫生组织（WHO）饮用水水质标准》（表2）。

3.2

原水质量管理要求

我国《药品生产质量管理规范》（GMP）要求定期监测原水水质并有相应的记录 [5] 。WHO对GMP 要求定期检测水源并记录， 包括电导率、总有机碳（TOC）、微生物、细菌内毒素及相关物理属性，同时证明已完全去除水中的化学消毒剂。《美国药典》通则〈1231〉建议企业关注供水单位所采用的水处理工艺，并保持与供水单位的密切信息沟通，及时掌握消毒剂种类和使用量的变化。

3.3

原水预处理工艺

预处理单元通常包括原水箱、多介质过滤器、活性炭过滤器、软化装置、微滤等，去除原水中的各种不溶性杂质、可溶性杂质、有机物和微生物等，有效减轻下游纯化工艺的净化负荷。多介质过滤器一般设有鹅卵石层、石英砂层和活性炭层，有效过滤大部分不溶性杂质并吸附有机物；活性炭过滤器进一步吸附小分子有机物，还可过滤余氯、重金属离子等污染物；软化装置将水的硬度控制在450mg/L 以下，并且减轻下游反渗透膜的负担；微滤膜可截留0.1~1μm 的杂质。也可预处理阶段设置喷淋消毒室或紫外线消毒装置，以降低原水中的细菌负荷。

04

原水控制存在的问题

4.1

缺乏全面了解

企业缺乏对当地水质情况的调研，不了解原水中的各种无机物、有机物、微生物的分布情况。同时，也缺乏对水源情况的整体把握，比如季节变化、社会活动导致的水质波动 [6-7] 。

4.2

定期监测不到位

饮用水国家标准共有106 项检测指标，其中常规指标42 项，包括微生物指标、毒理指标、化学消毒剂指标、感官性状和一般化学指标等多方面。因此，定期监测原水水质不论在技术上还是成本上都是不小的挑战。

4.3

信息沟通不及时

企业缺乏与供水单位的设计前沟通。自来水厂一般通过混凝反应、沉降处理、过滤处理和消毒处理四段工序来达到净水目的 [8] 。其中，混凝剂的浓度、投放量及投放位置影响水的浊度，消毒剂的使用，也会遗留消毒副产物或消毒剂降解物。只有了解上游单位的水处理工艺，评估过程中可能带来的污染物，才能针对性地设计工艺单元进行有效清除。

企业缺乏与供水单位的及时联系。一方面， 自来水厂若进行工艺变更， 消毒剂种类和使用量的改变、工艺环节的增减，都会影响原水水质。另一方面，自来水厂对于影响水源的季节性波动、气象灾害、重大社会事件等因素具有更高的关注度和敏感度。制药企业通常只有在系统水质甚至终端水质发生异常时， 才会向上游排查原水问题，为时已晚。

05

加强原水质量控制的建议

5.1

提高预处理手段

一方面，对于直接使用地下水和地表水的企业，充分调研当地水质，因地制宜地制定原水内控标准及预处理措施。处于工业高度发达地区的企业，关注工业废水污染状况，结合当地产业类型和水样检测结果增设相关化合物检测指标 [9] ；处于高度密集型农业区的企业，考虑农药残留因素，重点关注有机氯杀虫剂、溴化物等相关毒理指标 [10] 。另外，考虑地下和地表水源质量的不稳定性，因以最差的水质情况为标准设计预处理工艺。

另一方面，对于采用市政供水的企业，了解上游水处理技术，在预处理环节须针对性清除可能存在的消毒剂及其消毒副产物。必要时，可考虑增设预处理工艺，增加喷淋消毒室、巴氏消毒柜、波长185~254nm 的紫外灯、一级RO、电去离子装置及二级RO 等，提高预处理工艺对原水杂质的净化率，减少反洗工序，减轻下游纯化工艺的负荷 [11] 。

5.2

加强水系统净水能力的验证

加强对预处理工艺的验证。通过对预处理阶段过后水质的取样检测，结合在线pH、在线电导率、在线TOC 和温度等其他指标，查看预处理工艺对大部分有机物、微生物及重金属离子的去除能力。若不符合标准，需改进预处理阶段的措施以确保进入纯化单元的水质符合工艺要求。

加强水系统验证及工艺再评价。充分与上游供水单位和水系统厂商沟通，结合GMP 要求完成设计确认、安装确认、运行确认和性能确认，确保系统能稳定地生产出符合质量要求的水。另外，定期进行回顾性验证确认制水工艺的净水效能及稳定性，及时响应水质波动问题，调整工艺并对调整后的工艺进行再评价，直至水系统再次持续稳定产出合格水质。

5.3

实施全过程控制

加强对原水质量的全面了解。充分调研本地水源和自来水厂水处理工艺，了解原水中可能存在的污染物分布情况，以便在工艺环节针对性清除。另外，定期查看本地水质监测报告及水质变化趋势，视情况对车间原水进行取样检测。

确定原水监测项目和周期。根据终端水质标准，结合上游单位反馈信息或当地水源质量报告，以及终端水质的状况，建立涵盖原水检测项目和标准的企业内控标准。根据原水水质和终端水质的趋势分析结果设置监测周期，并对每一次的监测情况作出真实完整记录。

根据法规要求和历史趋势分析建立警戒限度和纠偏限度。警戒限度是企业内控质量标准，设定值过低导致频繁报警、降低企业敏感性，过高又会失去预警的作用，通常设定为法定标准的50%。纠偏限度是行动限，在允许运行范围和法定标准之间，通常设定为法定标准的70%（图2） [12] 。另外，应定期回顾制水系统的状况和水质的变化趋势，必要时重新评估警戒限度和纠偏限度。

保持与供水单位的良好沟通。了解自来水厂的处理技术，针对性地设计消毒剂、消毒副产物或降解产物的清除方案。定期向供水单位了解是否有重大水质灾害事件或水处理技术的变更，评估上述情况对系统水质的影响程度以及时间范围，依此决定是否采取相应变更，发生变更后还须进行工艺再评价。

06

小结

制药用水对药品的生产和质量的影响至关重要，原水的质量管理作为源头必须严格把控。企业应将制药用水生产和质量控制关口前移，严格控制原水，保证制药用水质量。同时，药品监管部门与标准制定部门必须加大对原水问题的关注，进一步完善原水质控和技术规范要求的建立，引导和支持企业对原水质量管理水平的提升，从而促进制药用水水质提升、保证药品质量。

作者简介

张震，硕士，中国药科大学。专业方向：药品质量管理

通讯作者简介

洪小栩，博士，主任药师，国家药典委员会。专业方向：药品质量管理

《中国食品药品监管》杂志

国际标准连续出版物号：

国内统一连续出版物号:

CN 11-5362/D

期刊级别： 国家级

刊期：月刊

《中国食品药品监管》作为国家药品监督管理局机关刊，创刊于1998年，目前是国家药品监督管理局主管的隶属于中国健康传媒集团的科学性、专业性核心期刊；更是研究和宣传中国食品药品监管政策、建立科学监管理念、提高监管水平、服务我国食药产业健康发展的重要平台。

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